生物製劑廠

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簡介

    國家衛生研究院於民國92年承接衛生署「人用疫苗自製計畫」,興建以研發為主製造為輔並符合cGMP之疫苗研發中心cGMP設施。此興建場房規劃起始於92年9月,由負責承攬的富台工程顧問公司及其確效顧問PharmEng Technology Inc.執行疫苗研發中心的建場概念設計及cGMP設施和研發實驗室的相關規劃。於94年9月17日由行政院謝長廷院長主持動土典禮,採行「統包」方式執行場房基礎建設和設施的興建及驗證。國衛院疫苗研發中心cGMP設施將成為國人熟稔cGMP生物製劑產製與維護保養的技術養成訓練園地。本工場建坪為4000多坪,所有概念設計與細部規劃皆依據美國FDA cGMP與我國藥政法規,同時符合歐洲PIC/S規範準則。為強化疫苗及生物製劑品質管控角色,確保其品質、安全及效力,其研發及產製過程均依據先進國家藥物法規,採取相對應之品質保證措施,並採用電子文件管理系統,以利品保作業。進行品質管制資料電子化,將於本場試運轉時執行文件建檔,逐步完成製造與品管文件檔案
符合cGMP規範之建置。自民國96年起,疫苗研發中心執行國科會之台灣人用疫苗研發(含量產技術)計畫,以H5N1流感、腸病毒71型、日本腦炎與B群腦脊髓膜炎為開發標的疫苗。96年7月完成場房硬體工程,並於97年9月取得工廠登記證,於97年12月底完成場房設施與儀器設備之cGMP確效作業,98年起正式營運,開發及生產本土需求的生物製劑。陸續充實所需之儀器設備與設施,整體營運架構規劃如下:產品製造、中央充填與服務、品質保證、管制與法規事務、場區工程、專案業務、商務發展與臨床事務等部門,從事疫苗試產開發、品質管理、臨床試驗、專案計畫管理及商務發展等工作。98年11月25日本中心所自行研發的細胞培養H5N1新型流感疫苗(ProVEU防流感)於台大醫院臨床試驗中心開始執行第一期人體臨床試驗,此為我國有使以來第一個由國人所自行研發至人體臨床試驗的人用新型流感疫苗。

生物製劑廠任務

    配合國內防疫政策需求,養成重要預防接種疫苗,如卡介苗等製造技能,製備臨床前及人體臨床試驗所需候選疫苗,承接國內外生技公司委託合作開發國內所需要之生物製劑產品,提供國內從事疫苗或生物製劑研製之養育訓練場所。

生物製劑廠部門

行政業務室 / 業務室:包含資訊管理、專案管理、創新管理
品質室:包含品質管制、法規/臨床、品質保證
製造室:包含病毒製劑、細菌製劑、卡介苗製劑
廠務室:包含工程暨資材儲運、中央服務

疫苗製造技術能力

生物製劑cGMP設施設置有兩條病毒性疫苗先導區、兩條細菌性疫苗先導區、一條卡介苗生產線,以及一條生物製劑生產線。 目前已具備之製造技術能力說明如下:

(1)病毒性疫苗

    病毒性疫苗之開發也與治療用藥物之開發類似,皆須經過篩選及動物檢定。生產病毒性疫苗所需之病毒株與細胞株必須遵循種批系統(seed-lot system)之規範以確保疫苗製程與品質之一致性。因此,在確認病毒候選株的特性、抗原性與安全性後必須建立病毒種庫與工作庫(master virus seed and working virus seed),以及適合該病毒繁殖用之細胞種庫與工作庫(master cell bank and working cell bank)。細胞培養之病毒性疫苗生產製程初期與細胞培養生物製劑製程相似,皆需大量培養細胞。當細胞培養至足夠數量後便以一定之感染劑量(multiplicity of infection, MOI)接種病毒,當細胞病變作用(cytopathic effect, CPE)達90%以上時即可回收病毒液,接續以微過濾、離心或液相層析方法來純化病毒,並於製程中加入DNA移除、病毒去活化與無菌過濾步驟之後即為疫苗原液(vaccine bulk)。目前cGMP設施病毒製劑區具備一P2等級實驗室可用以建立病毒種庫與工作庫。在上游製程方面設置有細胞轉瓶培養系統、30公升與先導產製級150公升生物微載體反應器;下游製程則具備蔗糖梯度連續式離心機(zonal continuous centrifuge )與液相層析純化系統(liquid chromatography)。為保證品質與產品安全性,疫苗產製之場所與過程皆須符合cGMP與FDA等規範要求,生產流程必須依照標準作業程序(Standard operating procedure, SOP)與批次製造管制書(batch production record, BPR),此外,對製程各階段也須進行不同的檢測與監控。批次產製之疫苗原液經與佐劑調劑,並通過製程品管(in-process QC)檢驗後會送至核心充填區進行充填、密封、貼標及包裝。包裝好之成品將被隔離置放於指定之倉庫冷藏室,由品管單位進行最終產品檢測並放行後,最後由藥檢局(BFDA)進行封緘作業。

(2)細菌性疫苗

         

(3)卡介苗

       細菌性疫苗的生產首要建立細菌庫,並保存於-20℃以下。於生產初期階段,解凍一小瓶工作細胞庫,接種於有培養基的搖動瓶內進行培養。將所需的菌種數量達到所需量後,再注進盛有培養基的醱酵槽做大量繁殖。開始是200c.c.的小量培養,然後接種到30升的大型醱酵槽,直到菌種數量達到批量生產的需求。隨之通過微過濾或離心分離進行菌體回收。純化精製過程包括:層析、交叉流交換介質、交叉流濃縮、儲存等。細菌性疫苗最終階段為調劑,主要步驟為添加緩衝液、稀釋及無菌過濾等。冷藏批量細菌性疫苗,經品質管制單位檢定,通過檢測符合品質標準之產品,將被送到核心充填區進行充填,並進行最終產品標貼及包裝。同樣地,包裝好的產品將被隔離冷藏在指定的倉庫區域內,由品質管制單位進行最終產品檢測,最後由藥檢局(BFDA)進行封緘作業。       卡介苗生產必須在一個獨立的場房內進行,具有專用的HVAC系統,並包括專屬充填、凍乾及熔封系統,生產過程中的清洗及滅菌都是在該場房內進行。生產卡介苗首先要將卡介苗工作菌種接種到裝有培養基的瓶內中,並於恒溫培養箱進行培養。BCG會於培養基的表面形成一層菌膜,透過真空過濾收集菌膜。收集好的半乾菌塊經稱重、研磨、稀釋等步驗後以分光光度計進行濃度檢測,調整至適當濃度後即可進行充填。卡介苗是以人工操作方式充填,充填後裝有卡介苗的安瓶經凍乾將水份去除,然後再經真空熔封將瓶口密封。密封好的卡介苗成品送至包裝區進行標貼及最終包裝。包裝好的產品再送到冷藏庫內貯存,由品質管制單位進行最終產品檢測,最後由藥檢局(BFDA)進行封緘作業。

(4)生物製劑
利用抗血清製造空檔期間,運用其場所與設備,生產基因重組蛋白質製劑,基因重組蛋白質經過離心分離、微過濾 (MF)、超過濾 (UF)、層析及無菌過濾(sterilizing filtration),進行純化以提取所期望的基因重組蛋白質。基因重組蛋白質產品的調劑步驟為吸附、稀釋及無菌過濾等。冷藏批量重組基因蛋白質產品,經品質管制單位檢定,通過檢測符合品質標準之產品,將被送到核心充填區進行充填,於凍乾、密封後送到核心包裝區進行最終產品標貼及包裝。同樣地,包裝好的產品將被隔離冷藏在指定的倉庫區域內,由品質管制單位進行最終產品檢測,最後由藥檢局(BFDA)進行封緘作業。

(5)GTP實驗室

      細胞治療為國內外最近幾年之重要研究發展領域,除了運用樹突細胞或T細胞之癌症免疫細胞治療外,舉凡幹細胞治療、軟骨或纖維母細胞治療等均為各醫學中心目前及未來將進行之重要研究。基於受試者之安全考量,依據國內”人體細胞組織優良操作規範 (Good Tissue Practice, GTP)”(91.12.13衛署醫字第0910078677號公告)及”體細胞治療人體試驗申請與操作規範”(92.11.04衛署醫字第○九二○二○二四七七號公告) ,細胞之體外培養及操作應於符合一定標準之實驗室內進行。為了提供這些細胞治療研究一個更優良的硬體設施,國衛院於疫苗中心cGMP設施內設置了一個新的符合GTP要求之細胞操作實驗室。新設GTP實驗室包括一間潔淨度10000級之準備室及2間潔淨度10000級之細胞操作潔淨室,供同時操作2位受試者之檢體。GTP實驗室以HEPA filter (99.99%)過濾進入之空氣,以符合美國聯邦209E規範之class 10000級潔淨室標準。準備室、更衣室、細胞操作室入口及細胞操作室出口均設有氣密門,並互鎖不得同時開啟。潔淨室區內2間獨立之細胞操作室,每一間均設置一台Class II, Type A2之生物安全操作台,二個二氧化碳細胞培養箱,一台37oC水浴槽,一具位相差顯微鏡及一台桌上型冷凍離心機,一台4oC/-30oC冰箱,及一組液態氮細胞儲存溫控系統之基本配備,以供隔離獨立運作。二氧化碳細胞培養箱並設有溫度及二氧化碳濃度之即時監控系統以確保細胞培養品質。周邊GTP附屬實驗室內另設有-80oC冷凍櫃及4oC冷房以供試驗所需。細胞實驗操作,限於2間細胞操作室內進行,每次實驗單一工作人員於單一細胞操作室中,同一時間只操作單一病人之細胞,以避免病人間檢體相互污染。本實驗室將可提供各種細胞治療所需之基本設施。

 

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